{"id":10819,"date":"2017-01-18T18:52:17","date_gmt":"2017-01-18T15:52:17","guid":{"rendered":"https:\/\/www.synevo.ro\/informatii-medicale\/sindromul-x-fragil-omim-309550\/"},"modified":"2020-06-07T15:03:08","modified_gmt":"2020-06-07T12:03:08","slug":"sindromul-x-fragil-omim-309550","status":"publish","type":"synevo_medical","link":"https:\/\/old.synevo.md\/ru\/informatii-medicale\/sindromul-x-fragil-omim-309550\/","title":{"rendered":"Sindromul X fragil (OMIM: 309550)"},"content":{"rendered":"

Sindromul X fragil este cea mai frecvent\u0103 cauz\u0103 de retard mental mo\u0219tenit \u0219i reprezint\u0103 30% din retardul mental legat de X.<\/h2>
\n
\n \n
\n
\n
\n \"-\"\n <\/div>\n
Sindromul X fragil<\/div>\n <\/div>\n

Este cauzat de muta\u021bia genei FMR1 de pe cromozomul Xq27.3 ce are ca mecanism de producere expansiunea trinucleotidului CGG (citozina-guanina-guanina). <\/p>\n<\/div>\n \n <\/div>\n \n \n <\/div>\n<\/div>

\u00cen mod normal, gena FMR1 con\u021bine \u00een por\u021biunea 5\u2019UTR a exonului 1 \u00eentre 6 \u0219i 54 de repeti\u021bii ale codonului CGG. Expansiunea (muta\u021bia complet\u0103) num\u0103rului de repeti\u021bii peste 200 determin\u0103 metilarea ADN \u0219i blocarea expresiei proteinei FMRP care are rol important \u00een dezvoltarea neuronal\u0103. Metilarea locusului FMR1 \u00een banda Xq27.3 produce o construc\u021bie a cromatidelor care se observ\u0103 la microscop ca un situs fragil.<\/p>

\n
\n \n
\n
\n
\n \"-\"\n <\/div>\n
Muta\u021bia complet\u0103<\/div>\n <\/div>\n

Dac\u0103 expansiunea este mare (muta\u021bie complet\u0103, 200-2000 CGG), va produce sindromul X fragil ale c\u0103rui manifest\u0103ri tipice sunt: retard mental, facies alungit, urechi mari\/proeminente \u0219i macroorhidism. Totu\u0219i, 15% dintre femei \u0219i 70% din b\u0103rba\u021bi au QI peste 70 \u0219i manifest\u0103 doar dificult\u0103\u021bi de \u00eenv\u0103\u021bare sau au probleme emo\u021bionale. Frecven\u021ba alelei mutante este 1 la 2500.<\/p>\n<\/div>\n \n <\/div>\n \n

\n
\n
\n \"-\"\n <\/div>\n
Premuta\u021bia<\/div>\n <\/div>\n

Dac\u0103 expansiunea este mic\u0103 (premuta\u021bie, 55-200 de repeti\u021bii CGG) nu apare deficit cognitiv dar, uneori, la mai mult de 100 de repeti\u021bii, se poate asocia cu ADHD \u0219i probleme de comportament \u00een copil\u0103rie iar la adul\u021bi poate determina insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 primar\u0103 \u0219i sindromul X fragil asociat cu ataxie \u0219i tremor ( FXTAS). Inciden\u021ba premuta\u021biei \u00een popula\u021bia general\u0103 este mai mare la femei (1 la 130-259 ) dec\u00e2t la b\u0103rba\u021bi (1 la 250-813).<\/p>\n<\/div>\n \n <\/div>\n \n <\/div>\n<\/div>

<\/p>

\n
\n \n
\n
\n
\n \"-\"\n <\/div>\n
Manifest\u0103ri clinice<\/div>\n <\/div>\n

Aspectul clinic caracteristic apare doar la indivizii cu muta\u021bie complet\u0103 (de obicei b\u0103rba\u021bi), dar \u0219i unii indivizi cu premuta\u021bie pot prezenta modific\u0103ri fenotipice.<\/p>\n<\/div>\n \n <\/div>\n \n \n <\/div>\n<\/div>

Manifest\u0103ri clinice<\/h3>

Aspectul clinic caracteristic apare doar la indivizii cu muta\u021bie complet\u0103 (de obicei b\u0103rba\u021bi), dar \u0219i unii indivizi cu premuta\u021bie pot prezenta modific\u0103ri fenotipice.<\/p>

Fenotipul muta\u021biei complete<\/strong><\/p>

Copiii<\/th><\/tr><\/thead>
prezint\u0103 manifest\u0103ri nespecifice, de obicei cu \u00eent\u00e2rziere marcat\u0103 \u00een dezvoltarea limbajului comparativ cu dezvoltarea motorie care e relativ normal\u0103, ADHD, comportament autist.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure><\/div>\n\n
B\u0103rba\u021bii<\/th><\/tr><\/thead>
afecta\u021bi prezint\u0103 triada: dismorfism facial, macroorhidism \u0219i retard mental moderat cu note autiste. Dismorfismul facial const\u0103 \u00een: fa\u021b\u0103 alungit\u0103 cu fruntea \u00eenalt\u0103, urechi mari\/proeminente \u0219i prognatism iar macroorhidismul devine evident postpubertar. Majoritatea asociaz\u0103 \u0219i anomalii de \u021besut conjunctiv (tegumente catifelate, hipermobilitatea articula\u021biilor degetelor, subluxa\u021bia policelui, picior plat, prolaps de valv\u0103 mitral\u0103.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure><\/div>\n\n
Femeile<\/th><\/tr><\/thead>
cu muta\u021bie complet\u0103 vor fi mult mai pu\u021bin afectate dec\u00e2t b\u0103rba\u021bii. Au intelect normal\/liminar \u0219i risc crescut pentru tulbur\u0103ri de \u00eenv\u0103\u021bare \u0219i\/sau de personalitate.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure><\/div><\/div>

Fenotipul premuta\u021biei<\/strong><\/p>

Majoritatea indivizilor cu premuta\u021bie au intelect normal dar b\u0103rba\u021bii sunt predispu\u0219i la probleme de aten\u021bie, disfunc\u021bii executive, deficite sociale \u0219i comportament obsesiv compulsiv.<\/p>

Femeile<\/strong> au inteligen\u021b\u0103 normal\u0103\/borderline. Prezint\u0103 frecvent depresie, gravitatea afect\u0103rii fiind \u00een func\u021bie de num\u0103rul repeti\u021biilor dar este discutabil dac\u0103 exist\u0103 baz\u0103 neurologic\u0103 intrinsec\u0103 sau este consecin\u021ba insuficien\u021bei ovariene. De asemenea, migrena este un simptom obi\u0219nuit.<\/p>

Circa 20% din femeile purt\u0103toare de premuta\u021bie prezint\u0103 menopauz\u0103 precoce. <\/strong>Femeile cu premuta\u021bie au niveluri crescute de FSH<\/strong><\/a> iar cele cu CGG>70 au niveluri sc\u0103zute de hormon anti-mullerian. Penetran\u021ba \u0219i v\u00e2rsta de debut a insuficien\u021bei ovariene primare ca \u0219i cre\u0219terea nivelurilor de FSH se coreleaz\u0103 invers propor\u021bional cu lungimea repeti\u021biei CGG.<\/p>

Unele dintre femeile cu premuta\u021bie \u0219i peste o treime din b\u0103rba\u021bii<\/strong> cu premuta\u021bii pot prezenta un sindrom de neurodegenerare progresiv\u0103 cu ataxie cerebeloas\u0103 \u0219i tremor inten\u021bional (FXTAS) <\/strong>cu debut la 50-60 de ani, caracterizat prin deficit de memorie, manifest\u0103ri parkinsoniene, reducerea sensibilit\u0103\u021bii la nivelul extremit\u0103\u021bilor inferioare, ataxie \u0219i atrofie cerebral\u0103. Acest fenotip este clinic \u0219i neuropatologic complet diferit de FXS, fiind rezultatul unui c\u00e2\u0219tig de func\u021bie, \u00eentruc\u00e2t b\u0103rba\u021bii cu premuta\u021bii prezint\u0103 o cre\u0219tere a nivelului de transcrip\u021bie a FMR1. Nivelul final de FMRP<\/strong> este aproape normal \u0219i se pare c\u0103 tabloul clinic \u00eenregistrat la persoanele cu premuta\u021bie se datoreaz\u0103 toxicit\u0103\u021bii induse de nivelul crescut de ARNm<\/strong>. Lu\u00e2nd \u00een considerare prevalen\u021ba alelelor cu premuta\u021bii \u00een popula\u021bia general\u0103, s-a estimat c\u0103 1\/3000 din b\u0103rba\u021bii peste 50 de ani din popula\u021bia general\u0103 vor dezvolta simptome de FXTAS<\/strong>. Se pare c\u0103 penetran\u021ba cre\u0219te direct propor\u021bional cu v\u00e2rsta \u0219i cu lungimea repeti\u021biilor CGG.<\/p>

Alte complica\u021bii: afectare tiroidian\u0103, fibromialgie, convulsii, neuropatie periferic\u0103, hipertensiune arterial\u0103.<\/strong><\/p>

Mozaicism FMR1<\/strong><\/h4>
Mozaicismul muta\u021bional<\/strong><\/th><\/tr><\/thead>
Exist\u0103 o linie celular\u0103 cu muta\u021bie complet\u0103 \u00een care ADN-ul este complet metilat \u0219i o linie celular\u0103 cu premuta\u021bie , ADN-ul fiind nemetilat \u0219i gena func\u021bional\u0103. Fenotipul mental este variabil, \u00een func\u021bie de tipul de muta\u021bie predominant \u00een diferite p\u0103r\u021bi ale creierului.
20% dintre b\u0103rba\u021bii afecta\u021bi prezint\u0103 mozaic muta\u021bional detectabil prin Southernblot.<\/strong>
Un tip mai rar de mozaic muta\u021bional este cel cu linie celular\u0103 cu num\u0103r normal de repeti\u021bii CGG \u0219i linie celular\u0103 cu premuta\u021bie sau muta\u021bie complet\u0103. \u00cen acest caz, analiza PCR este mult mai util\u0103 pentru a identifica prezen\u021ba premuta\u021biei \u00eentr-un num\u0103r mic de celule.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

<\/p><\/div>\n\n

Mozaicismul de metilare<\/strong><\/th><\/tr><\/thead>
Se caracterizeaz\u0103 prin faptul c\u0103 num\u0103rul de repeti\u021bii CGG este caracteristic unei muta\u021bii complete dar ADN-ul nu este metilat \u00een toate celulele.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n
Alte tipuri de muta\u021bii<\/th><\/tr><\/thead>
De\u0219i aproape toate cazurile de FXS sunt provocate de expansiunea repeti\u021biei trinucleotidice CGG, exist\u0103 \u0219i c\u00e2teva cazuri produse de alt tip de muta\u021bii \u0219i dele\u021bii ( de la 1bp p\u00e2n\u0103 la 100bp \u0219i chiar> 1 Mb), \u0219i muta\u021bii punctiforme \u00een gena FMR1. De asemenea, duplica\u021bia unui segment de 5 Mb \u00een locusul Xq27.3q28 care include FMR1, FMR2 \u0219i alte 26 de gene poate determina un sindrom ereditar de retard mental cu statur\u0103 mic\u0103 \u0219i hipogonadism.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure><\/div><\/div>

Aspecte citogenetice<\/h3>

Aspectul cromozomului X nu mai este de interes diagnostic dar este important de \u0219tiut c\u0103 numele sindromului provine de la fragilitatea situsului Xq27.3 la nivelul c\u0103ruia cromatina ap\u0103rea atenuat\u0103 d\u00e2nd aspectul unei rupturi. Situsul fragil era prezent la aproape to\u021bi b\u0103rba\u021bii afecta\u021bi \u0219i la cele mai multe femei purt\u0103toare de muta\u021bie complet\u0103 dar nu la purt\u0103torii de premuta\u021bie.<\/p>

Mod de transmitere<\/h3>

Muta\u021bia genei FMR1 se transmite legat de X dar \u00eencepe s\u0103 devin\u0103 o problem\u0103 semantic\u0103 dac\u0103 se poate spune \u201dsemidominant legat de X\u201d sau \u201cincomplet recesiv legat de X\u201d. De fapt este mult mai util s\u0103 ne referim la statusul premuta\u021bional sau muta\u021bie complet\u0103.<\/p>

Expresivitatea este variabil\u0103 \u0219i penetran\u021b\u0103 redus\u0103 (80% la b\u0103rba\u021bi \u0219i 30% la femei). Penetran\u021ba bolii variaz\u0103 \u00een interiorul aceleia\u0219i familii \u0219i cre\u0219te \u00een genera\u021bii succesive ( fenomenul de anticipa\u021bie) C\u00e2nd num\u0103rul de repeti\u021bii CGG dep\u0103\u0219e\u0219te o anumit\u0103 limit\u0103, regiunea \u00een care se g\u0103sesc devine instabil\u0103 \u0219i are tendin\u021ba s\u0103 creasc\u0103 \u00een lungime (premuta\u021bie) atunci c\u00e2nd este transmis\u0103 la descenden\u021bi. Expansiunea neobi\u0219nuit\u0103 a repeti\u021biilor transform\u0103 premuta\u021bia \u00een muta\u021bie complet\u0103 \u0219i duce la apari\u021bia manifest\u0103rilor clinice ale bolii.<\/p>

Transmiterea feminin\u0103<\/strong><\/th><\/tr><\/thead>
Atunci c\u00e2nd secven\u021ba trinucleotidic\u0103 este\u00a0 transmis\u0103 de o femeie, ea va cre\u0219te \u00een m\u0103rime. Femeile care transmit premuta\u021bii mici vor avea cre\u0219teri \u00een m\u0103rimea secven\u021bei mai mici dec\u00e2t femeile care transmit premuta\u021bii mari. Femeile cu mai pu\u021bin de 70 de repeti\u021bii vor avea copii care de asemenea vor purta premuta\u021bii, de\u0219ii premuta\u021biile lor vor fi mai mari dec\u00e2t ale mamelor. Pe de alt\u0103 parte, femeile cu premuta\u021bie cu mai mult de 90 de repeti\u021bii \u0219i purt\u0103toarele de muta\u021bie complet\u0103 transmit aproape \u00eentotdeauna o muta\u021bie complet\u0103.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>
Transmiterea masculin\u0103<\/strong><\/th><\/tr><\/thead>
Atunci c\u00e2nd secven\u021ba trinucleotidic\u0103 instabil\u0103 este transmis\u0103 de un b\u0103rbat, ea nu va cre\u0219te \u00een m\u0103rime, ba chiar poate s\u0103 descreasc\u0103. La b\u0103rba\u021bii cu muta\u021bie complet\u0103, \u00een sperm\u0103 s-au observat doar celule cu premuta\u021bie.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>
Muta\u021bia complet\u0103 \u201cde novo\u201d nu exist\u0103<\/strong><\/th><\/tr><\/thead>
Mamele tuturor indivizilor afecta\u021bi de FXS sunt cel pu\u021bin purt\u0103toare de premuta\u021bie. Rata muta\u021biei dintr-un num\u0103r normal de repeti\u021bii CGG este foarte mic\u0103.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>
\n
\n \n
\n
\n
\n \"-\"\n <\/div>\n
Diagnostic<\/div>\n <\/div>\n

\u00cen laborator, diagnosticul se face prin amplificarea PCR a repeti\u021biilor CGG \u0219i aprecierea lungimii fragmentelor prin electroforeza capilar\u0103. B\u0103rba\u021bii care nu au un rezultat clar \u00een limita normalului \u0219i femeile care nu sunt clar heterozigote pentru doua alele normale, vor fi investiga\u021bi prin analiza Southernblot.<\/p>\n

Pentru diagnosticul prenatal, metoda Southern blot reprezint\u0103 standardul deoarece PCR-ul nu poate eviden\u021bia alelele parentale normale la f\u0103t.<\/p>\n

Screeningul statusului de purt\u0103tor la femeile de v\u00e2rst\u0103 reproductiv\u0103. Preven\u021bia secundar\u0103 \u00eenseamn\u0103 prevenirea na\u0219terii unui copil cu FXS \u00eentr-o familie \u00een care exist\u0103 deja un copil diagnosticat cu FXS. Preven\u021bia primar\u0103 presupune detectarea unei femei purt\u0103toare \u00eenainte de a avea o sarcin\u0103 cu FXS.<\/p>\n

Diagnosticul prenatal se face prin testul PCR care amplific\u0103 fragmentele cu repeti\u021bii. Statusul metil\u0103rii ADN din vilozit\u0103\u021bi poate conduce la interpret\u0103ri gre\u0219ite deoarece un status non metilat al vilozit\u0103\u021bilor se poate asocia cu un status metilat \u00een \u021besuturile fetale. Nu se recomand\u0103 amniocenteza deoarece se face mai t\u00e2rziu dec\u00e2t biopsia de vilozit\u0103\u021bi coriale \u0219i necesit\u0103 un timp mai mare pentru cultur\u0103 care s\u0103 furnizeze suficient ADN. Se prefer\u0103 recoltarea probei din vilozit\u0103\u021bi coriale.<\/p>\n<\/div>\n \n <\/div>\n \n \n <\/div>\n<\/div>

Teste disponibile \u00een laboratoarele Synevo:<\/strong><\/p><\/div>\n\n

\r\n
\r\n \r\n
\r\n
\r\n Sindromul X fragil (testare num\u0103r repeti\u021bii CGG)<\/a>\r\n
\r\n Pre\u021b:<\/span>\r\n 7610 lei<\/span>\r\n <\/div>\r\n
\r\n
<\/div><\/a>\r\n <\/div>\r\n <\/div>\r\n
\r\n Analiza cromozomiala din vilozitati coriale\/produs de conceptie<\/a>\r\n
\r\n Pre\u021b:<\/span>\r\n 7100.00 lei<\/span>\r\n <\/div>\r\n
\r\n
<\/div><\/a>\r\n <\/div>\r\n <\/div>\r\n <\/div>\r\n \r\n <\/div>\r\n<\/div>\r\n\r\n