{"id":9969,"date":"2020-04-23T04:52:41","date_gmt":"2020-04-23T01:52:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.synevo.ro\/product\/virusul-hepatitei-b-genotipare\/"},"modified":"2025-09-24T16:41:06","modified_gmt":"2025-09-24T13:41:06","slug":"virusul-hepatitei-b-genotipare","status":"publish","type":"product","link":"https:\/\/old.synevo.md\/ru\/shop\/virusul-hepatitei-b-genotipare\/","title":{"rendered":"\u0412\u0438\u0440\u0443\u0441 \u0433\u0435\u043f\u0430\u0442\u0438\u0442\u0430 \u0412 \u2013 \u0433\u0435\u043d\u043e\u0442\u0438\u043f\u0438\u0440\u043e\u0432\u0430\u043d\u0438\u0435"},"content":{"rendered":"

Informa\u0163ii generale \u015fi recomand\u0103ri ale genotip\u0103rii HBV<\/em><\/strong><\/p>\n

Virusul hepatitei B, un virus ADN, este membru al familiei Hepadnaviridae care se replic\u0103 prin revers-transcrierea ARN-ului pregenomic \u00eencapsidat cu ajutorul polimerazei virale. Polimeraza nu prezint\u0103 capacitate de \u201ccorectare a erorilor de citire\u201d ap\u0103rute la transcriere astfel c\u0103 heterogenitatea secven\u0163elor este o caracteristic\u0103 a HBV.<\/p>\n

Analiza secven\u0163elor ADN ale genomului viral a condus la identificarea a 4 gene diferite, denumite C, S, P \u015fi X care codific\u0103 AgHBc\/HBe, AgHBs, polimeraza \u015fi respectiv proteinele HBx. Expresia acestor gene este reglat\u0103 de c\u0103tre 4 promotori (S1p, S2p, Cp \u015fi Xp) \u015fi 2 intensificatori (enhancer I, II)1<\/sup>.<\/p>\n

Analiza filogenetic\u0103 a condus la clasificarea HBV \u00een 9 genotipuri (denumite A-I) care difer\u0103 unul de cel\u0103lalt \u00een propor\u0163ie de >7.5% la nivelul secven\u0163elor nucleotidice ale \u00eentregului genom, cu men\u021biunea c\u0103 ar mai putea exista un genotip J, care \u00eens\u0103 a fost izolat de la un singur individ. \u00cen plus, \u00een cadrul genotipurilor A-D, F, H \u0219i I au fost descrise \u00a0cel pu\u021bin 35 subgenotipuri care difer\u0103 \u00eentre ele \u00een propor\u0163ie de 4-8%2<\/sup>.<\/p>\n

Cele 9 genotipuri prezint\u0103 o distribu\u0163ie geografic\u0103 distinct\u0103. Genotipul A este prevalent \u00een nord-vestul Europei, America de Nord \u015fi Africa, genotipurile B \u015fi C predomin\u0103 \u00een Asia, genotipul D are o distribu\u0163ie ubicuitar\u0103, dar predomin\u0103 \u00een zona mediteraneean\u0103. Genotipul E este \u00eent\u00e2lnit \u00een Africa, genotipul F la popula\u0163iile aborigene din America de Sud, iar genotipul H este limitat la popula\u0163iile amerindiene din America Central\u0103. Genotipul G poate determina infec\u021bie cronic\u0103 numai \u00een prezen\u021ba altor genotipuri, \u00een special genotipul A \u0219i este transmis predominant prin contact homosexual; a fost identifcat la subiec\u021bi din USA, Mexic, Germania, Italia, Marea Britanie, Fran\u021ba. Genotipul I a fost descris la persoane din Laos, Vietnam \u0219i India fiind asociat cu transmiterea perinatal\u0103. \u201eGenotipul J\u201d a fost izolat de la un b\u0103rbat japonez cu carcinom hepatocelular care a tr\u0103it mult timp \u00een Borneo2<\/sup>.<\/p>\n

Varia\u021bia \u0219i evolu\u021bia HBV au fost influen\u021bate de recombinarea intergenotipic\u0103. Doar genotipul H nu prezint\u0103 recombinare \u00een timp ce 97% din genotipul B este constituit din tulpini virale recombinante2<\/sup>.<\/p>\n

Prima eviden\u0163\u0103 a faptului c\u0103 propriet\u0103\u0163ile biologice ale HBV difer\u0103 \u00een func\u0163ie de genotip a fost observa\u0163ia c\u0103 muta\u0163ia ce introduce un codon stop prematur \u00een pozi\u0163ia 1896 a regiunii pre-core este \u00eent\u00e2lnit\u0103 frecvent \u00een regiunile \u00een care predomin\u0103 genotipul D \u015fi este absent\u0103 \u00een regiunile cu genotipul A. Ulterior, s-a constatat c\u0103 heterogenitatea \u00een distribu\u0163ia global\u0103 a genotipurilor HBV este responsabil\u0103 nu numai de diferen\u0163ele \u00een prevalen\u0163a muta\u0163iilor HBV \u00een diferite popula\u0163ii, ci \u015fi de diferen\u0163ele \u00een evolu\u0163ia clinic\u0103 a infec\u0163iei HBV \u015fi \u00een r\u0103spunsul la tratamentul antiviral3.<\/sup><\/p>\n

Leg\u0103tura dintre muta\u0163iile HBV \u015fi genotipuri<\/u><\/p>\n

Regiunea precore-core a genomului HBV codific\u0103 proteina de fuziune precore-core care este modificat\u0103 post-transla\u0163ional pentru a da na\u015ftere AgHBe. Func\u0163ia exact\u0103 a AgHBe nu este bine cunoscut\u0103; se crede c\u0103 de\u0163ine un rol \u00een imunomodulare \u015fi poate altera r\u0103spunsul gazdei la proteina core. Astfel, dezvoltarea muta\u0163iei Stop Codon 1896 G>A<\/strong> care \u00eempiedic\u0103 exprimarea AgHBe ar reprezenta un mecanism de evaziune imun\u0103. Apari\u0163ia muta\u0163iei 1896 este restric\u0163ionat\u0103 de c\u0103tre structura secundar\u0103 a proteinei \u0454 asociat\u0103 cu semnalul de \u00eencapsidare \u015fi codificat\u0103 de aceea\u015fi regiune a genomului HBV ca \u015fi AgHBe. Destabilizarea acestei structuri prin dislocarea perechii de baze C-G \u00eentre codonii 1858 \u015fi 1896 (care ar rezulta ca urmare a muta\u0163iei G>A \u00een pozi\u0163ia 1896) ar fi \u00een detrimentul replic\u0103rii. Din acest motiv dezvoltarea muta\u0163iei 1896 depinde de prezen\u0163a sau absen\u0163a unei baze C sau T \u00een pozi\u0163ia 1858 \u015fi prezint\u0103 o varia\u0163ie geografic\u0103 ce poate fi corelat\u0103 cu distribu\u0163ia genotipurilor (vezi figura<\/em>). Genotipurile B, D \u015fi E prezint\u0103 T1858<\/sup>, \u00een timp ce genotipurile A \u015fi H au C1858<\/sup>.<\/p>\n

Genotipurile C \u015fi F pot avea fie T1858<\/sup>, fie C1858\u00a0<\/sup>: tulpinile av\u00e2nd genotipul F din America Central\u0103 ca \u015fi tulpinile av\u00e2nd genotipul C din Japonia se caracterizeaz\u0103 exclusiv prin T1858 <\/sup>, \u00een timp ce C1858<\/sup> este limitat la purt\u0103torii genotipului C din sud-estul Asiei. \u00cen concluzie, muta\u0163ia 1896 este \u00eent\u00e2lnit\u0103 mai frecvent la pacien\u0163ii anti-HBe pozitivi infecta\u0163i cu genotipul D \u015fi E, rareori \u00een asociere cu genotipul A \u015fi doar la o minoritate din pacien\u0163ii purt\u0103tori ai genotipurilor C \u015fi F3;4<\/sup>.<\/p>\n

\u00a0\"-\"\u00a0<\/a>\"-\"<\/a><\/strong><\/p>\n

Fig. 18.3.7.1 Structura particular\u0103 a secven\u0163ei de \u00eencapsidare a regiunii HBV pre-core<\/p>\n

(Adaptare dup\u0103 <\/em>Chan HL et al<\/em><\/strong>. J Clin Microbiol. 2006<\/em>)<\/p>\n

Muta\u0163iile ap\u0103rute \u00een regiunea promotorului core (BCP = Basic Core-Promoter)<\/strong>, transversia A>T \u00een pozi\u0163ia 1762, \u00eempreun\u0103 cu tranzi\u0163ia G>A \u00een pozi\u0163ia 1764\u00a0 (T1762<\/sup>\u04101764<\/sup>) au fost descrise ini\u0163ial la pacien\u0163i japonezi. Prezen\u0163a acestora precede seroconversia AgHBe \u00een cazul genotipului A, dar nu \u015fi \u00een cazul genotipului D; de asemenea sunt asociate cu niveluri sc\u0103zute de ARNm precore \u015fi de expresie a AgHBe. S-a constatat o asociere semnificativ\u0103 statistic a acestor muta\u0163ii cu afectare hepatic\u0103 mai sever\u0103 \u015fi v\u00e2rsta >35 ani3;5<\/sup>. Genotipul C are o prevalen\u021b\u0103 mai mare a muta\u021biilor BCP \u00een compara\u021bie cu genotipul B. Conform studiilor efectuate \u00een popula\u021bia asiatic\u0103 variantele BCP constituie un factor de risc independent at\u00e2t pentru dezvoltarea cirozei hepatice c\u00e2t \u0219i pentru carcinomul hepatocelular5<\/sup>.<\/p>\n

Au fost descrise diferite muta\u0163ii \u00een regiunea pre-S<\/strong>, de la muta\u0163ii punctiforme, dele\u0163ii \u015fi inser\u0163ii mici p\u00e2n\u0103 la dele\u0163ii foarte mari. \u00cen dou\u0103 studii independente s-a constatat c\u0103 variantele cu dele\u0163ii pre-S sunt asociate mai frecvent cu genotipul B dec\u00e2t cu C. Dimpotriv\u0103, un alt studiu, de\u015fi a ar\u0103tat c\u0103 muta\u0163iile pre-S apar mai frecvent la purt\u0103torii de genotip B \u015fi C \u00een compara\u0163ie cu restul genotipurilor, nu a indicat o diferen\u0163\u0103 semnificativ\u0103 statistic \u00eentre genotipurile B \u015fi C. Aceste variante sunt detectate cu frecven\u0163\u0103 mai mare la pacien\u0163ii cu afec\u0163iuni hepatice severe (ciroz\u0103 sau carcinom hepatocelular), deoarece pot afecta clearance-ul viral \u015fi contribui la cronicitatea infec\u0163iei3<\/sup>.<\/p>\n

Sunt descrise \u015fi variante HBV care rezult\u0103 din \u00eencapsidarea \u015fi revers-transcrierea ARN-ului pregenomic care a suferit splicing-ul \u2013 \u201csplice variants\u201d<\/strong>. Studiile au ar\u0103tat c\u0103 nu exist\u0103 nici o diferen\u0163\u0103 \u00eentre variantele dominante de splicing produse de genotipurile D, C \u015fi E, \u00een timp ce variantele minore de splicing sintetizate de izolatele care apar\u0163in diverselor genotipuri sunt diferite. Splicing-ul poate contribui la patogenicitatea \u015fi\/sau persisten\u0163a virusului3<\/sup>.<\/p>\n

Leg\u0103tura dintre evolu\u021bia infec\u021biei HBV \u015fi genotipuri <\/u><\/p>\n

\u00cen general, rata de cronicizare este mai mare \u00een cazul infec\u021biei acute HBV cu genotipurile A\/D comparativ cu genotipurile B\/C5<\/sup>.<\/p>\n

Pacien\u021bii infecta\u021bi cu genotipurile A, B, D \u0219i F prezint\u0103 mai frecvent \u0219i mai devreme seroconversie AgHBe vs pacien\u021bii infecta\u021bi cu genotipul C, independent de etnicitate. Genotipul E a fost asociat cu o rat\u0103 mai mare de pozitivitate AgHBe \u0219i cu \u00eenc\u0103rc\u0103turi virale mai mari \u00een compara\u021bie cu genotipul D2<\/sup>.<\/p>\n

Deoarece progresia bolii este influen\u0163at\u0103 de mai mul\u0163i factori, cum ar fi v\u00e2rsta la care fost contractat\u0103 infec\u0163ia, calea de transmitere, competen\u0163a imun\u0103 a gazdei \u015fi factorii de mediu (consumul de alcool, supra\u00eenc\u0103rcarea cu fier \u015fi expunerea la aflatoxin\u0103), interpretarea rolului exercitat de genotipuri trebuie s\u0103 se fac\u0103 cu mult\u0103 aten\u0163ie3<\/sup>.<\/p>\n

Majoritatea studiilor asupra efectului genotipurilor HBV asupra progresiei bolii au fost efectuate \u00een sud-estul Asiei unde HBV este hiperendemic \u015fi predomin\u0103 genotipurile B \u015fi C.<\/p>\n

Pacien\u0163ii infecta\u0163i cu genotipul B au o \u015fans\u0103 mai mare de a prezenta remisiune biochimic\u0103 sus\u0163inut\u0103 dup\u0103 seroconversia AgHBe spontan\u0103 dec\u00e2t cei infecta\u0163i cu genotipul C. Genotipul C este mai prevalent la pacien\u0163ii cu fibroz\u0103 sau ciroz\u0103 \u015fi este asociat cu o afectare histologic\u0103 a ficatului mai sever\u0103 \u00een compara\u0163ie cu genotipurile B sau D. Pacien\u0163ii infecta\u0163i cu genotipul C au scoruri mai mari de activitate necroinflamatorie \u015fi fibroz\u0103, precum \u015fi niveluri mai mari ale transaminazelor serice fa\u0163\u0103 de cei infecta\u0163i cu genotipurile B, A sau D. De asemenea, genotipul C a fost asociat cu un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului hepatocelular comparativ cu genotipul B3<\/sup>.<\/p>\n

\u00cen Occident studiile privind impactul genotipurilor HBV asupra progresiei bolii sunt mai pu\u0163in numeroase. \u00cen Europa s-a constatat c\u0103 evolu\u0163ia pe termen lung a infec\u0163iei HBV este diferit\u0103 \u00een func\u0163ie de genotipuri. Genotipul A a fost mai prevalent la pacien\u0163ii cu hepatit\u0103 cronic\u0103 AgHBe pozitiv\u0103, \u00een timp ce genotipul D a predominat la cei anti-HBe pozitivi. Pacien\u0163ii av\u00e2nd genotipul D, fie c\u0103 au fost AgHBe pozitivi sau negativi, au prezentat valori mai mari ale \u00eenc\u0103rc\u0103turii virale, \u00een compara\u0163ie cu genotipurile A, B \u015fi C. Prognosticul hepatitei cronice B ar fi mai bun la pacien\u0163ii infecta\u0163i cu genotipul A fa\u0163\u0103 de cei cu genotipul D sau F, deoarece prezint\u0103 o rat\u0103 mai mare de remisiune biochimic\u0103 sus\u0163inut\u0103 \u015fi de reducere a viremiei. Genotipul D a fost asociat cu o afec\u0163iune recurent\u0103 sever\u0103 post-transplant3<\/sup>.<\/p>\n

Rom\u00e2nia se situeaz\u0103 \u00een r\u00e2ndul \u0163\u0103rilor cu o prevalen\u0163\u0103 \u00eenalt\u0103 a purt\u0103torilor de AgHBs (16%). \u00centr-un studiu publicat recent care a inclus 130 pacien\u0163i, cu un spectru variat al infec\u0163iei HBV, s-a constatat c\u0103 genotipul D a avut prevalen\u0163a cea mai mare (66%) \u015fi a fost asociat cu infec\u0163ie activ\u0103 \u015fi evolu\u0163ie spre carcinom hepatocelular. Genotipul A a fost corelat cu statusul de purt\u0103tor inactiv al AgHBs, \u00een timp ce infec\u0163ia cronic\u0103 \u00eendelungat\u0103 a fost asociat\u0103 \u00een majoritatea cazurilor cu un amestec al genotipurilor A \u015fi D6<\/sup>.<\/p>\n

Leg\u0103tura dintre r\u0103spunsul la tratamentul antiviral \u015fi genotipuri<\/u><\/p>\n

\u00centr-un studiu efectuat pe pacien\u0163i germani s-a constatat c\u0103 cei infecta\u0163i cu genotipul A au o rat\u0103 de seroconversie AgHBe mai mare sub tratamentul cu interferon alfa pegylat (PegINF\u03b1) dec\u00e2t cei cu genotipul D. \u00centr-un studiu desf\u0103\u015furat \u00een Taiwan rata dispari\u0163iei AgHBe sub PegINF\u03b1 a fost semnificativ mai mare la pacien\u0163ii cu genotip B comparativ cu genotipul C.<\/p>\n

\u00cen ceea ce prive\u015fte r\u0103spunsul la lamivudin\u0103, genotipul B este asociat cu un r\u0103spuns virusologic mai bun \u00een compara\u0163ie cu genotipul C la pacien\u0163ii din Taiwan. Cu toate acestea, ambele genotipuri prezint\u0103 un risc similar de dezvoltare a rezisten\u0163ei la lamivudin\u0103 dup\u0103 un an de terapie. Muta\u0163iile asociate cu rezisten\u0163\u0103 la lamivudin\u0103 se dezvolt\u0103 mai lent \u00een cazul genotipului D.<\/p>\n

\u00centr-un studiu mare efectuat \u00een Japonia rata de apari\u0163ie a rezisten\u0163ei la lamivudin\u0103 a fost independent\u0103 de genotipurile A, B \u015fi C. Acest studiu a sugerat de asemenea c\u0103 impactul pozitivit\u0103\u0163ii AgHBe asupra rezisten\u0163ei la lamivudin\u0103 difer\u0103 \u00een func\u0163ie de genotipuri \u015fi c\u0103 riscul dezvolt\u0103rii unei hepatite severe este mai mare la pacien\u0163ii infecta\u0163i cu genotipul C3<\/sup>.<\/p>\n

Conform ghidului European Association for the Study of Liver (EASL) 2017 informa\u021biile privind genotipurile HBV pot fi utile \u00een stabilirea regulilor de oprire ale tratamentului cu PegINF\u03b1:<\/p>\n