{"id":10296,"date":"2020-04-23T04:02:14","date_gmt":"2020-04-23T01:02:14","guid":{"rendered":"https:\/\/www.synevo.ro\/product\/distrofia-musculara-duchenne-becker-deletii-duplicatii-mlpa\/"},"modified":"2025-01-30T15:30:19","modified_gmt":"2025-01-30T13:30:19","slug":"distrofia-musculara-duchenne-becker-deletii-duplicatii-mlpa","status":"publish","type":"product","link":"https:\/\/old.synevo.md\/ru\/shop\/distrofia-musculara-duchenne-becker-deletii-duplicatii-mlpa\/","title":{"rendered":"\u041c\u044b\u0448\u0435\u0447\u043d\u0430\u044f \u0434\u0438\u0441\u0442\u0440\u043e\u0444\u0438\u044f \u0414\u044e\u0448\u0435\u043d\u043d\u0430\/\u0411\u0435\u043a\u043a\u0435\u0440\u0430 (\u0434\u0435\u043b\u0435\u0446\u0438\u0438\/\u0434\u0443\u043f\u043b\u0438\u043a\u0430\u0446\u0438\u0438 MLPA)"},"content":{"rendered":"

\u041e\u0431\u0449\u0430\u044f \u0438\u043d\u0444\u043e\u0440\u043c\u0430\u0446\u0438\u044f<\/em><\/strong><\/p>\n

Distrofinopatiile includ un spectru de boli musculare cauzate de muta\u0163ii ale genei DMD care codifica distrofina<\/em>. Formele clinice de boala au severitate variabila \u015fi prezinta o transmitere legata de cromozomul X; cele mai u\u015foare fenotipuri includ cre\u015fterea asimptomatica a activita\u0163ii creatinkinazei serice, crampe musculare \u00eenso\u0163ite de mioglobinurie \u015fi miopatie de cvadriceps izolata; la polul opus se situeaza afec\u0163iunile musculare progresive clasificate \u00een doua mari categorii: distrofia musculara Duchenne\/Becker<\/em><\/strong>, atunci cand sunt afecta\u0163i \u00een principal mu\u015fchii scheletici, \u015fi cardiomiopatia dilatativa asociata cu muta\u0163ii DMD<\/em><\/strong>, atunci cand afectarea cardiaca este pe primul plan1<\/sup>.<\/p>\n

Distrofia musculara Duchenne este cea mai frecventa forma de distrofie musculara ce afecteaza 1 din 3500 baie\u0163i. Manifestarile clinice debuteaza \u00een prima copilarie cu dificulta\u0163i \u00een \u00eenva\u0163area mi\u015fcarilor, alergare, urcatul scarilor \u015fi ridicarea de la sol. Mersul este leganat sau pe varfuri \u015fi exista o tendin\u0163a marcata de cadere. Boala progreseaza rapid, astfel ca \u00een jurul varstei de 12 ani copiii \u00ee\u015fi pierd capacitatea de a merge \u015fi devin imobiliza\u0163i \u00een scaunul cu rotile. Reducerea performan\u0163elor intelectuale este \u00eenregistrata \u00een aproximativ 30% dintre cazuri. Complica\u0163iile cardiace (cardiomiopatia) apar dupa varsta de 18 ani \u015fi reprezinta, \u00eempreuna cu tulburarile respiratorii, principala cauza de deces. Rata de supravie\u0163uire este foarte redusa dupa decada a treia de via\u0163a. In 1986 Duchenne a stabilit criteriile de diagnostic ale bolii care sunt inca folosite: slabiciune ce debuteaza la nivelul membrelor inferioare; hiperlordoza \u015fi mers cu baza de sus\u0163inere largita; hipertrofia mu\u015fchilor gambei; evolu\u0163ie progresiva in timp; reducerea contractilita\u0163ii musculare la stimularea electrica; absen\u0163a disfunc\u0163iilor sfincteriene \u015fi a starii febrile. Gowers a fost primul care a dedus baza genetica a acestei afec\u0163iuni \u015fi a descris unii pacien\u0163i cu debut tardiv al manifestarilor clinice. In 1962 Becker a considerat ca pacien\u0163ii cu un fenotip mai pu\u0163in sever de boala prezinta de fapt muta\u0163ii mai u\u015foare la nivelul aceleia\u015fi gene. In prezent ace\u015ftia sunt incadra\u0163i in distrofia musculara Becker1;4<\/sup>.<\/p>\n

In 1986 Kunkel a identificat gena distrofiei musculare Duchenne ca fiind localizata la nivelul benzii Xp21 \u015fi a confirmat astfel modul de transmitere X-linkata a bolii.<\/p>\n

Distrofia musculara Becker are o prevalen\u0163a de 24 cazuri la un 1 milion \u015fi are de asemenea o transmitere legata de cromozomul X. Fenotipul este generat de muta\u0163ii genetice diferite de cele implicate in maladia Duchenne insa gena afectata este comuna (DMD). Distrofia Becker debuteaza clinic la o varsta mai mare \u015fi inregistreaza o evolu\u0163ie clinica mai lenta. Imobilizarea in scaunul cu rotile se produce dupa varsta de 20 ani; de\u015fi afectarea musculaturii scheletice este mai pu\u0163in severa decat in boala Duchenne, insuficien\u0163a cardiaca generata de cardiomiopatia dilatativa este o cauza importanta de morbiditate \u015fi mortalitate.<\/p>\n

Ca urmare a transmiterii X-linkate, atat boala Duchenne cat \u015fi boala Becker se manifesta aproape in exclusivitate numai la baie\u0163i. Foarte rar femei purtatoare de muta\u0163ii DMD dezvolta fenotip Duchenne\/Becker ca urmare a inactivarii intamplatoare a cromozomului X neafectat, asocierii sindromului Turner (X0) sau a unei disomii uniparentale. Astfel, in majoritatea cazurilor femeile sunt asimptomatice, iar doua treimi dintre acestea prezinta cre\u015fteri ale activita\u0163ii creatinkinazei4<\/sup>.<\/p>\n

Cardiomiopatia dilatativa asociata cu muta\u0163ii ale genei DMD se caracterizeaza prin dilatarea ventriculului stang \u015fi insuficien\u0163a cardiaca congestiva. La sexul masculin boala debuteaza clinic la varste cuprinse intre 20 \u015fi 40 ani \u015fi are o evolu\u0163ie rapida letala in timp ce la femei se inregistreaza un debut mai tardiv \u015fi o progresie mai lenta. De obicei lipsesc semnele \u015fi simptomele afectarii musculaturii scheletice.<\/p>\n

DMD este singura gena asociata cu distrofinopatiile. Testele de biologie moleculara care eviden\u0163iaza muta\u0163iile DMD pot stabili diagnosticul in majoritatea cazurilor de distrofie Duchenne sau Becker, fara a fi necesara biopsia musculara. Teoretic toti pacien\u0163ii de sex masculin cu distrofie Duchenne \u015fi cel pu\u0163in 85% dintre cei cu distrofie Becker prezinta muta\u0163ii DMD identificabile. Numarul pacien\u0163ilor cu cardiomiopatie dilatativa \u015fi muta\u0163ii DMD identificabile este necunoscut. In restul cazurilor, coroborarea datelor clinice cu istoricul familial, nivelul creatinkinazei serice, biopsia musculara \u015fi analiza distrofinei confirma diagnosticul1<\/sup>.<\/p>\n

DMD este cea mai mare gena identificata in genomul uman; este alcatuita din 79 exoni \u015fi are o rata inalta de muta\u0163ii; se exprima in principal la nivelul musculaturii scheletice, netede \u015fi cardiace. Proteina codificata \u2013 distrofina \u2013 este implicata in legatura mecanica dintre matricea extracelulara \u015fi citoscheletul celular. In absen\u0163a distrofinei este afectata integritatea sarcolemei \u015fi este perturbata stabilitatea fibrei musculare. Deoarece cre\u015fte susceptibilitatea fa\u0163a de injuriile mecanice, fibrele musculare vor suferi cicluri repetate de necroza \u015fi regenerare cu epuizarea in final a capacita\u0163ii de regenerare. Muta\u0163iile DMD care provoaca fie absen\u0163a completa a distrofinei, fie producerea unei proteine trunchiate sunt asociate cu fenotipul Duchenne. Pe de alta parte,\u00a0 muta\u0163iile care afecteaza regiunea de mijloc a genei vor genera o proteina mai scurta care insa i\u015fi conserva domeniile carboxi- \u015fi aminoterminale \u015fi implicit func\u0163ionalitatea; acestea sunt asociate cu fenotipul Becker2;4<\/sup>.<\/p>\n

Dele\u0163iile mari care implica unul sau mul\u0163i exoni sunt responsabile de aproximativ 59% din cazurile de boala Duchenne \u015fi 65% din cele de distrofie Becker. Muta\u0163iile care induc apari\u0163ia prematura a unui codon stop sunt intalnite in 15% din cazuri, iar duplica\u0163iile in 5% din cazuri; in restul cazurilor sunt intalnite muta\u0163ii ale cadrului de citire, inser\u0163ii\/dele\u0163ii, mutatii ale situsului de splicing, precum \u015fi muta\u0163ii missens.<\/p>\n

De\u015fi aproape toate cazurile de distrofie Duchenne sau Becker se transmit X-linkat, in o treime din cazuri nu exista istoric familial, fiind vorba de muta\u0163ii de novo<\/em>. Mozaicismul gonadal este responsabil de aproximativ 20% dintre cazurile noi de distrofie musculara Duchenne4<\/sup>.<\/p>\n

Riscul ca fra\u0163ii unei persoane afectate sa dezvolte boala depinde de starea de purtator a mamei. Datorita transmiterii X-linkate a distrofinopatiilor femeile purtatoare prezinta un risc de 50% de a transmite muta\u0163ia DMD la fiecare sarcina. Fiii care mo\u015ftenesc muta\u0163ia vor fi intotdeauna afecta\u0163i, in timp ce fiicele care mo\u015ftenesc muta\u0163ia vor fi purtatoare \u015fi pot sau nu sa dezvolte cardiomiopatie.<\/p>\n

De obicei persoanele de sex masculin cu distrofie Duchenne sufera decesul inaintea varstei reproductive, in timp ce barba\u0163ii cu fenotip Becker se pot reproduce, astfel ca toate fiicele lor vor mo\u015fteni muta\u0163ia cauzatoare de boala, iar fii lor nu vor fi afecta\u0163i.<\/p>\n

Matu\u015file pe linie materna ale persoanei afectate, cat \u015fi copiii acestora pot prezenta un risc crescut de a face boala sau de a deveni purtatori in func\u0163ie de sexul acestora, rela\u0163iile familiale \u015fi starea de purtator a mamei.<\/p>\n

O femeie cu un fiu afectat \u015fi cu o alta ruda afectata pe linie materna este obligatoriu heterozigota pentru o muta\u0163ie DMD.<\/p>\n

O femeie cu mai mult de un fiu afectat \u015fi cu istoric familial negativ prezinta fie o muta\u0163ie a liniei germinale (muta\u0163ia DMD cauzatoare de boala este prezenta in toate celulele sale), fie un mozaicism gonadal (mozaicismul pentru o muta\u0163ie DMD cauzatore de boala este prezent numai in linia germinala).<\/p>\n

Daca fiul cu afec\u0163iune Duchenne\/Becker reprezinta\u00a0 singurul membru afectat din familie trebuie luate in considerare mai multe posibilita\u0163i legate de statusul de purtator al mamei:<\/p>\n

a) fiul afectat prezinta o muta\u0163ie de novo<\/em> care a rezultat din:<\/p>\n

\u2022\u00a0 o muta\u0163ie suferita in momentul concep\u0163iei care este prezenta astfel in toate celulele\u00a0 sale; in acest caz mama nu este purtatoare \u015fi nici un alt membru al familiei nu prezinta\u00a0risc;<\/div>\n
\u2022\u00a0 o muta\u0163ie\u00a0 suferita dupa concep\u0163ie care este astfel prezenta doar in anumite celule (mozaicism somatic); in acest caz probabilitatea ca mama sa fie purtatoare este redusa.<\/div>\n

b) mama prezinta o muta\u0163ie de novo<\/em>; aproximativ doua treimi din mamele baie\u0163ilor afecta\u0163i de distrofie Duchenne\/Becker \u015fi fara istoric familial sunt purtatoare de muta\u0163ii DMD; mecanismele prin care apar muta\u0163ii de novo<\/em> la mama sunt urmatoarele:<\/p>\n

\u2022\u00a0muta\u0163ia s-a produs in momentul concep\u0163iei \u015fi este prezenta astfel in toate celulele\u00a0\u00a0sale (muta\u0163ie a liniei germinale) fiind detectabila in ADN-ul extras din leucocite;<\/div>\n
\u2022\u00a0muta\u0163ia a survenit dupa concep\u0163ie \u015fi este astfel prezenta doar in anumite celule\u00a0(mozaicism somatic), fiind detectabila sau nu in ADN-ul extras din leucocite;<\/div>\n
\u2022 muta\u0163ia este prezenta doar in celulele sale sexuale (mozaicism gonadal) \u015fi nu este\u00a0astfel detectabila in ADN-ul extras din leucocite; prin urmare fiecare copil al sau are riscul de a mo\u015fteni muta\u0163ia DMD cauzatoare de boala.<\/div>\n

c) mama a mo\u015ftenit o muta\u0163ie de la:<\/p>\n

\u2022\u00a0\u00a0 mama care este purtatoare;<\/div>\n
\u2022\u00a0\u00a0 mama sau tata cu mozaicism somatic;<\/div>\n
\u2022\u00a0 \u00a0mama sau tata cu mozaicism gonadal.<\/div>\n

Testarea genetica combinata cu analiza de linkaj poate stabili adesea originea unei muta\u0163ii de novo<\/em>. Aceasta analiza este importanta pentru identificarea acelei ramuri familiale care prezinta risc crescut de distrofinopatii1<\/sup>.<\/p>\n

Au fost dezvoltate mai multe tehnici de biologie moleculara pentru depistarea muta\u0163iilor genei DMD in probe de sange periferic, printre care se numara:<\/p>\n